INMA: «Kisspeptina: Un nuevo marcador del efecto sobre las hormonas sexuales de los adolescentes provocado por la exposición a mezclas complejas de contaminantes químicos»

Un equipo del CIBERESP en ibs.GRANADA y la Universidad de Granada ha desarrollado, en el marco de la Iniciativa Europea para la Biomonitorización Humana (Proyecto HBM4EU), bio-marcadores del efecto adverso que algunas sustancias químicas ejercen sobre la salud. De especial interés es entender cómo la exposición ambiental afecta a la salud reproductiva de los adolescentes con objeto de identificar situaciones de riesgo y establecer medidas preventivas.

Las kisspeptinas son un conjunto de péptidos neuroactivos que desempeñan un importante papel en la maduración sexual, por lo que su inclusión en estudios epidemiológicos podría ayudar a comprender cómo los contaminantes ambientales alteran los niveles hormonales y la maduración sexual en un periodo crucial para el desarrollo humano como es la adolescencia.

El objetivo del estudio era determinar si los niveles séricos de la proteína kisspeptina (isoforma 54) y de metilación de su gen, están asociados a la exposición a varias sustancias químicas, analizadas ya sea individualmente o como una mezcla, y como modifican las hormonas sexuales, en adolescentes varones.

Para ello, se cuantificaron en la orina de los adolescentes de 15 a 17 años los niveles de un conjunto de contaminantes ambientales de muy diferente procedencia, uso y fuente de exposición: Tres fenoles (bisfenol A [BPA], metil-paraben [MPB] y benzofenona-3 [BP3]); dos metales pesados (arsénico y cadmio) y cuatro metabolitos de pesticidas, tres insecticidas (2-isopropil-6-metil-4-pirimidinol [IMPy], diácido de malatión [MDA] y ácido dimetilciclopropano carboxílico [DCCA]) y un fungicida (etileno tiourea [ETU]). Se determinó, además, la concentración en suero de kiss54, y en sangre total la metilación del gen KISS1. Se cuantificaron, también, los niveles séricos de las siguientes hormonas sexuales: testosterona total (TT), estradiol (E2), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), dehidroepiandrosterona (DHEAS), hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH).

Mediante análisis estadístico computacional G se evaluó el impacto de la mezcla de contaminantes, por familias (fenoles; metales; pesticidas), y a la mezcla total (todos los compuestos cuantificados). Se realizaron también análisis de regresión lineal para investigar la asociación entre cada uno de los contaminantes químicos individuales, con los niveles proteicos y de metilación de la kisspeptina, y de estos con las hormonas reproductivas, ajustando por variables de interés (edad de los adolescentes, relación cintura-estatura, estadio genital de Tanner; ingresos anuales del hogar, estación de recogida de las muestras y niveles de creatinina urinaria).

"Observamos que tanto la exposición a la mezcla de pesticidas como a la mezcla total química se asociaban con mayores niveles proteicos de kiss54 [% de cambio (IC95%)= 9,09 (3,29;15,21) y 11,61 (3,96;19,82), respectivamente] y con menores niveles de metilación total (∑CpGs). Las concentraciones individuales de MDA y DCCA se asociaron también con mayores niveles de kisspeptina [% de cambio (IC 95%) 2,90 (0,32;5,56), y 1,93 (0,45,3. 43), respectivamente]; las concentraciones de IMPy con un menor porcentaje de metilación para la suma de CpGs y para CpG1 [% de cambio (IC 95%)= -0,89 (-1,73;-0,01), -1,15 (-1,96;-0,33), respectivamente]. BP3 y DCCA parecían además, asociarse con una menor metilación total (∑CpGs) [-0,53 (-1,04;-0,01) y -0,69 (-1,37;-0,01), respectivamente]. Los adolescentes con concentraciones más altas de kiss54 (tercer tercil), tenían también niveles más altos de LH [% de cambio (IC 95%) = 28,69 (3,75-59,63)], y aquellos con porcentajes de metilación CpG1, CpG2 y CpG total mayores (tercer tercil) tenían niveles menores de FSH y E2" destaca el equipo.

La correlación negativa entre los niveles séricos de kiss54 y los porcentajes de metilación del ADN de KISS1 sitúan a la medida de kiss54 en una excelente posición en la batería de biomarcadores estudiados por el momento. Este estudio pone de manifiesto, de una parte, la seriedad de la exposición de los jóvenes a contaminantes ambientales con capacidad de influir sobre las hormonas, la variedad de fuentes de exposición –plásticos, cosméticos y alimentos- y la necesidad de incorporar estrategias de evaluación del efecto de mezclas de contaminantes por complejo que resulte el proceso, a sabiendas que este es el escenario real en el que ocurre la exposición humana a contaminantes ambientales.

Figura. Efectos de la mezcla de contaminantes sobre kiss54 (niveles séricos y de metilación en varias CpGs) y sobre las hormonas reproductivas (SHBG, LH)

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