La leucemia mieloide aguda (AML) es una enfermedad difícil de abordar terapéuticamente debido a la alta heterogeneidad genética existente no sólo entre los diferentes pacientes sino también en la población de subclones de células cancerosas en una misma persona. A pesar de los progresos del conocimiento, comprender las características metabólicas en las células alteradas en esta grave patología es uno de los grandes desafíos científicos para diseñar terapias más eficaces. Un artículo publicado en la revista Nature Communications revela que la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK1) -una enzima esencial en el metabolismo de la glucosa- está sobreexpresada en aquellos pacientes afectados por AML que presentan un elevado número de células madre leucémicas y carecen de mutaciones en los genes FLT3 y NPM1 (en concreto, mutaciones características en la clasificación de los pacientes con AML).
El estudio constata cómo las leucemias humanas muestran diferentes estados metabólicos que pueden servir como dianas terapéuticas y es fruto de la colaboración entre los equipos liderados por catedrática Marta Cascante, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), así como jefa de grupo del CIBEREHD, y el profesor Jan Jacob Schuringa, de la Universidad de Groningen (Países Bajos). Tiene como primera autora a la investigadora Ayşegül Erdem, estudiante de doctorado de la UB y de la Universidad de Groningen que está realizando la tesis doctoral bajo la dirección de Marta Cascante y J.J Schuringa en el marco del proyecto europeo Deciphering the Metabolism of Haematological Cancers (HaemMetabolome), y cuenta también con la participación de la profesora Silvia Marín (UB-IBUB).
La PDK1: un factor determinante en distintos estados metabólicos En el marco del trabajo, la PDK1 se ha identificado como un factor determinante de distintos estados metabólicos. «La PDK1 tiene un papel decisivo en el metabolismo energético celular porque es la clave que cierra la puerta de entrada al metabolismo mitocondrial mediante la fosforilación y posterior inhibición de la enzima piruvata deshidrogenasa (PDH)», detalla la catedrática Marta Cascante, investigadora ICREA Academia y miembro del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).
En el marco del trabajo, el equipo ha aplicado técnicas de metabolómica, proteómica, genómica y transcriptómica, así como la ontología de genes (GO) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), entre otros protocolos. Según las conclusiones, en las células madre leucémicas la enzima PDK1 impide que el piruvato entre en la mitocondria -el orgánulo responsable de la producción de energía celular- como combustible metabólico de la glucólisis celular. Como resultado de esta ruta metabólica alterada, se produce el lactato y así se contribuye a perfilar un fenotipo característico de las células tumorales. Los resultados también constatan que la inhibición de la PDK1 induce estrés mitocondrial y mejora la eficacia de las terapias antitumorales basadas en inhibidores de la enzima glutaminasa, que cataliza la hidrólisis de la glutamina en glutamato y amonio.
El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa que dirige la catedrática Marta Cascante es un equipo de proyección internacional que es pionero en el estudio de las alteraciones metabólicas en el cáncer, las enfermedades multifactoriales y más recientemente, en la COVID-19. Este grupo, integrado en la Red de Referencia de I+D+i en Química Teórica y Computacional de Cataluña (XRQTC), es líder en el desarrollo de la metabolómica, la flujomica y la medicina de sistemas aplicadas al diseño de nuevas terapias combinadas que potencien el desarrollo de la medicina personalizada. Artículo de referencia: Erdem A.; Marin S.; Pereira-Martins D.A.; Cortés R.; Cunningham A.; Pruis M.G.; de Boer B.; van den Heuvel F.A.J.; Geugien, M.; Wierenga, A.T.J.; Brouwers-Vos A.Z.; Rego E.M.; Huls, G.; Cascante, M.; Schuringa, J,J. «The Glycolytic Gatekeeper PDK1 defines different metabolic states between genetically distinct subtypes of human acute myeloid leukemia». Nature Communications, marz
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