África Holguín, investigadora del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria -IRYCIS-, y del CIBERESP (IP Fernando Baquero), ha liderado junto a su equipo, varias investigaciones que unen el estudio molecular del virus y los aspectos clínicos de la infección por VIH en población pediátrica infectada en nuestra comunidad autónoma. Los resultados han sido publicados este año en revistas internacionales de alto impacto, como Pediatric Infectious Diseases Journal, Genome Biology and Evolution y Plos One.
La Dra. Holguín y su grupo, junto con los pediatras de la Cohorte de niños y adolescentes infectados por VIH de Madrid adscrita a la cohorte pediátrica nacional infectada (CoRISpe), ha realizado una investigación exhaustiva que recoge cómo han evolucionado las resistencias a las distintas familias de fármacos antirretrovirales y las variantes del VIH durante más de 20 años en la Cohorte de niños y adolescentes con VIH de Madrid. También ha analizado cómo fue la evolución de parámetros virológicos e inmunológicos en niños infectados tras el tratamiento con uno de los fármacos antirretrovirales más usados en la infección pediátrica con VIH. Por último, el grupo ha publicado datos pioneros sobre cómo ciertos parámetros clínicos afectan a la evolución molecular de este virus en niños.
Los resultados publicados actualizan los estudios de resistencias a antirretrovirales y la epidemiología molecular del VIH-1 en la población pediátrica infectada en España, siendo una de las 5 cohortes pediátricas con VIH mejor estudiadas a nivel clínico y virológico a nivel mundial y la segunda en Europa. Los resultados permitirán entender mejor la dinámica de las resistencias virales y de las variantes del virus en España, así como la evolución del VIH en niños. La mayoría de ellos han formado parte de la Tesis Doctoral de la Dra. Patricia Rojas, actualmente trabajando en Reino Unido.
Desde su descubrimiento en 1986, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del sida, ha sido responsable de una de las epidemias más importantes, con cerca de 2 millones de nuevos infectados y más de 1 millón de muertes cada año a nivel global. En la actualidad hay 37 millones de personas infectadas en el mundo y más de 2 millones de ellos son niños menores de 15 años.
En la década de los años 90, España tenía una de las mayores tasas de VIH de Europa. Por ello, muchos niños nacieron de mujeres usuarias de droga por vía parenteral infectadas por el virus, que era muy prevalente en este colectivo. Desde entonces, un total de 1.206 niños y adolescentes han sido registrados en la Cohorte Nacional Pediátrica con infección VIH de España (CoRISpe) y cerca de la mitad de ellos han estado en seguimiento clínico en 9 hospitales públicos de la Comunidad de Madrid, estableciendo la Cohorte de niños y adolescentes con VIH de Madrid. La Cohorte de Madrid Incluye muchos niños infectados en los primeros años de la epidemia, cuando sólo existían regímenes terapéuticos sub óptimos basados en monoterapias y biterapias con antirretrovirales poco potentes, por lo que sus virus acumulaban muchas mutaciones de resistencias conduciendo a cambios terapéuticos frecuentes.
En el primer trabajo de este año, que se publicará próximamente en Pediatric Infectious Diseases Journal, el grupo de la Dra. Holguín ha permitido describir las tendencias temporales en la tasa de mutaciones de resistencias transmitidas y adquiridas a las distintas familias de fármacos antirretrovirales d
urante 23 años (1993-2015), así como la evolución de las variantes del VIH-1 en 245 niños y adolescentes de la Cohorte de Madrid. Por un lado, se identificaron las familias de fármacos más afectadas por los virus resistentes en esta población a lo largo de los años. Por otro lado, se observó cómo las tasas de infecciones por subtipos no-B y recombinantes del VIH aumentaron del 3,4% entre los 173 niños y adolescentes diagnosticados en Madrid antes del año 2000 al 85,7% entre los diagnosticados en los últimos 5 años del estudio (2011-2015), desvelando el año de introducción en España de cada una de ellas. Todas las nuevas infecciones recientes se debían a recombinantes del VIH-1, algunos de ellos cepas muy complejas. El trabajo aporta los datos más completos publicados hasta la fecha sobre resistencias a antirretrovirales y sobre epidemiología molecular del VIH-1 en la población pediátrica infectada en España.
El segundo trabajo publicado en el número 12 de Plos One de este año se centró en 199 niños y adolescentes de la Cohorte pediátrica con VIH de Madrid que habían sido expuestos a uno de los antirretrovirales inhibidores de la proteasa viral más usados en niños (Lopinavir/ritonavir, LPV/r), administrado en diferentes líneas de terapia durante 15 años (2000-2014). Se describieron las características clínicas-epidemiológicas basales y los cambios inmuno-virológicos antes de la exposición a ese fármaco y durante la experiencia a LVP/r, estudiando la evolución en el tiempo de la viremia, resistencias virales, y recuperación inmune en cada paciente después del tratamiento con LPV/r. A pesar de que ese fármaco antirretroviral ha sido usado frecuentemente como tratamiento de rescate en esta cohorte de estudio, se pudo observar una elevada reducción de la replicación viral y una mejor recuperación inmune en términos de recuento y porcentaje de linfocitos T CD4 y T CD8 cuando LPV/r fue prescrito como parte del tratamiento de primera línea. También se identificaron los fármacos potencialmente más eficaces para luchar frente a los virus con mutaciones de resistencia en la población de estudio.
Para un mejor diseño de las estrategias de control viral eficientes resulta esencial conocer qué factores modulan la evolución de las poblaciones virales, para lo que actualmente se emplean modelos matemáticos integrados en aplicaciones bioinformáticas y secuencias genéticas virales. Por ello, en colaboración con el equipo del Dr. Israel Pagán del Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas, centro mixto de la Universidad Politécnica de Madrid y el INIA, el grupo de la Dra. Holguín en el IRYCIS ha publicado este octubre en Genome Biology and Evolution unestudio sobre la influencia de factores clínicos en la evolución del VIH en niños. Para ello se emplearon herramientas bioinformáticas y 164 secuencias genéticas del virus tomadas de muestras longitudinales recogidas durante un largo tiempo de exposición del virus (entre 2 y 20 años) en 24 niños infectados de la cohorte de Madrid con VIH transmitido de sus madres. El trabajo ha identificado, por primera vez, los factores epidemiológicos-clínicos-virológicos que tendrían mayor relevancia en varios parámetros evolutivos del virus, como las distancias genéticas, las tasas de mutaciones silenciosas y no silenciosas, y la fijación de resistencias.
Este trabajo complementaría a otro estudio previo del grupo publicado en 2016 en Plos One que identificó la influencia de la edad, de la situación inmunológica y de la exposición a antirretrovirales en varios parámetros evolutivos empleados para estudiar la evolución molecular viral. Para ello emplearon secuencias genéticas del virus de 163 niños y adolescentes y de 450 adultos infectados por el subtipo B del VIH-1 en Madrid. Este artículo reveló una evolución diferente del virus en niños y adultos. También se observó una mayor diversidad genética del VIH pediátrico a mayor edad del niño, a menor número de linfocitos T CD4 en sangre y en presencia de terapia antirretroviral. Asimismo, se identificó distintas presiones selectivas en residuos asociados a resistencias a fármacos en ambos grupos de pacientes, tanto en ausencia como en presencia de terapia antirretroviral.
Por último, datos muy recientes de un estudio piloto enviado a publicar realizado por Sara Domínguez del mismo grupo de investigación del IRYCIS en colaboración con el grupo del Dr. Pagán, muestran cómo el VIH evoluciona de forma diferente en presencia del virus de la hepatitis C (VHC), existiendo una presión de selección diversificante o positiva más fuerte en la proteasa del VIH-1 de pacientes coinfectados con VIH/VHC que en infectados sólo con VIH.
Trends in Drug Resistance Prevalence, HIV-1 Variants and Clinical Status in HIV-1-Infected Pediatric Population in Madrid: 1993-2015 Analysis.Rojas Sánchez P, Domínguez S, Jiménez De Ory S, Prieto L, Rojo P, Mellado P, Navarro M, Delgado R, Ramos JT, Holguín Á; Madrid Cohort of HIV-1 Infected Children and Adolescents Integrated in the Pediatric Branch of the Spanish National AIDS Network (CoRISPe). Pediatr Infect Dis J. 2017 Oct 6. PMID: 28991889.
Impact of lopinavir-ritonavir exposure in HIV-1 infected children and adolescents in Madrid, Spain during 2000-2014.Rojas Sánchez P, Prieto L, Jiménez De Ory S, Fernández Cooke E, Navarro ML, Ramos JT, Holguín Á; Madrid Cohort of HIV-1 Infected Children and Adolescents Integrated in the Paediatric Branch of the Spanish National AIDS Network (CoRISPe). PLoS One. 2017 Mar 28;12(3):e0173168. PMID: 28350802
Impact of Clinical Parameters in the Intrahost Evolution of HIV-1 Subtype B in Pediatric Patients: A Machine Learning Approach.Rojas Sánchez P, Cobos A, Navaro M, Ramos JT, Pagán I, Holguín Á. Genome Biol Evol. 2017 Oct 1;9(10):2715-2726. PMID: 29044435 https://academic.oup.com/gbe/article/9/10/2715/4161951?guestAccessKey=d54e2126-3165-49f8-8000-0be9f2489ce1
Clinical Determinants of HIV-1B Between-Host Evolution and their Association with Drug Resistance in Pediatric Patients. Pagán I, Rojas P, Ramos JT, Holguín Á (2016) PLoS ONE 2016 Dec 1;11(12): e0167383. PMID: 27907076
Domínguez-Rodriguez S., Rojas Sánchez P., Fenandez McPhee C., Pagán I., Navarro M., Ramos JT and Holguín Á, on behalf of the Madrid Cohort of HIV-1 Infected Children and Adolescents Integrated in the Paediatric Branch of the Spanish National AIDS Network (CoRISPe). Effect of HIV/HCV co-infection on the protease evolution of HIV-1B infecting pediatric populations (paper under revision inScientific Reports Dec 2017)
